Paolozzi est né à Leith au nord d'Édimbourg, l’aîné d'une famille d'immigrants italiens. Il fait un an d'études au Collège d'art d'Édimbourg en 1943, un bref passage à la St Martin's School of Art en 1944, puis à la Slade School of Fine Art de Londres de 1944 à 1947, après quoi il commence à travailler à Paris.
Largement surréaliste, Paolozzi attire l'attention dans les années 1960 en produisant une série d'impressions sur toile assez étonnantes. Paolozzi est l'un des fondateurs de l'Independent Group, cercle précurseur du mouvement Pop artbritannique des années 1950. Il se fait ensuite connaître en tant que sculpteur, en produisant des œuvres statuaires ayant souvent trait à des formes vivantes, mais possédant cependant des éléments rectilignes (souvent cubiques). Il sculpte également nombre de formes humaines 'déconstruites' dans un style proche du cubisme.
Il collabore ponctuellement ainsi que Herbert Bayer, aux livres de vulgarisation scientifique de Fritz Kahn en tant qu'illustrateur.
En 1994, Paolozzi fait don d'une grande partie de ses travaux, et de la grande majorité des objets présents dans son studio au Scottish National Gallery of Modern Art. En 1999 La Galerie nationale d'Écosse ouvre la Galerie "Dean" et y expose sa collection. On pouvait aussi y voir une reproduction de ses studios de Munich et Londres.
En 2001, Paolozzi faillit succomber à une attaque (qui lui valut une entrée erronée dans le Carnet du jour de certains journaux ... ). Il passe le restant de ses jours en chaise roulante et meurt dans un hôpital londonien en .
