Né à Pompey, dans l'État de New York, Seymour a été admis au barreau de New York en 1832 mais s'est principalement concentré sur la gestion des intérêts commerciaux de sa famille. Après avoir été secrétaire militaire du gouverneur William L. Marcy, Seymour a été élu à l'Assemblée de l'État de New York, puis président de cet organe en 1845. Seymour a été élu au poste de gouverneur en 1852 en battant le candidat whig sortant Washington Hunt.
Il tente de réunifier le parti démocrate fracturé mais échoue à sa tentative de réélection en 1854 en partie à cause de cette désunion.
En dépit de cette défaite, Seymour est devenu une figure nationale de premier plan au sein du parti.
Il a soutenu l'effort de guerre de l'Union pendant la guerre civile, mais a critiqué le leadership du président Abraham Lincoln. Il a remporté l'élection à un autre mandat de gouverneur en 1862. Après la guerre, Seymour a soutenu la politique de reconstruction du président Andrew Johnson.
La Convention nationale démocrate de 1868 l'investit comme candidat démocrate à l'élection présidentielle après vingt-deux tours de scrutin indécis. Il affronte le général Ulysses S. Grant, le candidat très populaire du parti républicain. Défait, Seymour ne chercha plus jamais de fonction publique mais resta actif en politique et soutint la campagne de Grover Cleveland pour la présidence de 1884.
