N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-méthyl-2-{[méthyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]méthyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphénylhexan-2-yl]carbamate de 1,3-thiazol-5-ylméthyle
Le ritonavir est un médicament antirétroviral, utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. C'est un inhibiteur de la protéase (IP). Cette molécule est commercialisée en France sous le nom de Norvir mais aussi, en association avec le lopinavir sous le nom de Kaletra. L'association est commercialisée dans certains pays sous le nom d'Aluvia.
Aujourd'hui le ritonavir est principalement prescrit non pas pour son action antivirale mais pour sa capacité à inhiber les enzymes qui éliminent d'autres inhibiteurs de la protéase, en qualité de booster. Cette inhibition mène à des concentrations plasmatiques plus élevées de ces dernières molécules, permettant au clinicien d'abaisser leur dose et fréquence et améliorant leur efficacité clinique[2].
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Effets indésirables
La liste des effets indésirables est rapportée dans le tableau ci-dessous[4],[5].
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Peu fréquent
Diminution du nombre des leucocytes,
baisse du taux d'hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles, thrombocytopénie Augmentation du nombre des polynucléaires neutrophiles
Affections du système immunitaire la cellule
Fréquent
Rare
Hypersensibilité dont urticaire et œdème de la face
Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Peu fréquent Rare
Hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œdème périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux)
Diabète sucré Hyperglycémie
Affections du système nerveux
Très fréquent Fréquent
Dysgueusie, paresthésies buccales et périphériques, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique Insomnies, anxiété, confusion, troubles de l'attention, syncopes, convulsions
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, hypotension dont hypotension orthostatique, froideur des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Pharyngites, douleur oropharyngée, toux
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Douleurs abdominales (hautes et basses), nausées, diarrhées (dont diarrhées sévères avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie
Hépatite (dont augmentation des ALAT, des ASAT, des ?GT), hyperbilirubinémie (incluant un ictère)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Fréquent
Rare
Prurit, rash (dont rash erythémateux et rash maculopapulaire)
Acné Syndrome de Stevens-Johnson,
nécrolyse épidermique toxique (NET)
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Très fréquent Fréquent
Arthralgie et douleur dorsale Myosites, rhabdomyolyses, myalgies, myopathies/augmentation des CPK
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Peu fréquent
Pollakiurie, altération de la fonction rénale (par ex. oligurie, élévation de la créatinine) Insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Ménorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Fréquent
Fatigue dont asthénie, bouffées vasomotrices, sensations de chaleur Fièvre,
perte de poids
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de l'amylase, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale Hyperglycémie,
augmentation du taux de magnésium, de phosphatases alcalines
Le ritonavir est un inhibiteur des cytochromes P450 3A4 extrêmement puissant. Il en résulte une exposition, et donc une toxicité plus élevées des médicaments métabolisés et dégradés par le CYP 3A4 en temps normal.
C'est cette propriété qui est utilisée dans le traitement du VIH : les autres inhibiteurs de la protéase voient leur efficacité augmentée car le CYP 3A4, censé les métaboliser, est inhibé. Bien qu'étant initialement lui-même utilisé comme un inhibiteur de protéase, le ritonavir est aujourd'hui utilisé à des doses plus faibles, uniquement pour son action sur le CYP 3A4.
Lorsqu'il s'agit d'un pro-médicament, destiné à être transformé en métabolite actif par le CYP 3A4, il y a un risque de sous-exposition et donc d'inefficacité, laquelle pourra inciter le médecin à augmenter sa posologie.
Inversement, les autres molécules qui agissent sur le cytochrome 3A4 peuvent altérer le métabolisme du ritonavir et de l'inhibiteur de protéase qu'il accompagne, soit en diminuant soit en augmentant leurs concentrations plasmatiques, efficacité et toxicité.
Ces interactions peuvent survenir avec un grand nombre de médicaments mais aussi de substances naturelles, étant donné la participation du cytochrome 3A4 dans la métabolisation de très nombreuses molécules. On peut citer la rifampicine, le millepertuis, le jus et les boissons à base de pamplemousse, la carbamazépine.
↑Patrick Yéni, Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH : Recommandations du groupe d'experts, Paris, Ministère de la santé / Flammarion, , 412 p. (ISBN978-2-257-00062-0, lire en ligne), p. 41, Chapitre 5 "Traitement antirétroviral"
