Elle est créée le [1] afin de répondre aux besoins éducatifs non seulement de la province de Mendoza, mais aussi des provinces de San Juan et de San Luis, qui forment ensemble la région de Cuyo. Ce lien régional a persisté jusqu'en 1973, année où chaque province a créé sa propre université (l'université nationale de San Juan et l'université nationale de San Luis respectivement), en laissant l'université nationale de Cuyo exclusivement pour la province de Mendoza.
En 2005, l'université comprend 12 unités scolaires dans la ville de Mendoza ainsi qu’une délégation à San Rafael (province de Mendoza), en plus de l'institut Balseiro qui est situé à San Carlos de Bariloche (province de Río Negro). Elle inclut également l'institut technologique universitaire qui propose une instruction de type technique dans 4 villes de la province de Mendoza.
