In 1458 erfde Frans na het overlijden van zijn oom Arthur III eveneens het hertogdom Bretagne. Omdat koning Lodewijk XI van Frankrijk zijn zelfstandigheid wilde inperken, sloot hij samen met andere belangrijke Franse edelen aan bij de Ligue du Bien Public. Lodewijk XI verloor de Slag bij Montlhéry en moest bij de Vrede van Saint-Maur op 20 oktober 1465 aanvaarden dat Frans II alle door hem geclaimde rechten behield. Kort daarop kwam Frans opnieuw in conflict met Lodewijk XI, over het bezit van Normandië, dat Lodewijk had afgenomen van de hertog van Berry. Op 10 september 1472 sloten beide vorsten vrede. Die hield echter slechts korte tijd stand, aangezien Lodewijk XI in 1473 Bretagne binnenviel met een leger van 50.000 man. Hierbij werden Ancenis en andere plaatsen ingenomen.
Toen hertog Karel de Stoute van Bourgondië, een bondgenoot van Frans II, in 1475 vrede sloot met Lodewijk XI, werd een permanente vrede gesloten, waardoor Frans een vazal werd van de Franse koning en gehoorzaamheid moest beloven aan Lodewijk XI. In 1477 werd zijn leen over het graafschap Étampes ingetrokken, waarna het graafschap in 1478 aan zijn schoonbroer Jan van Foix werd gegeven.
Na de dood van Lodewijk XI in 1483 schaarde hij zich aan de zijde van hertog Lodewijk van Orléans, die het regentschap van Anna van Beaujeu over de minderjarige koning Karel VIII betwistte en zich verzette tegen haar autoritaire beleid. Het conflict tussen Lodewijk en Anna leidde tot de zogenoemde Gekke Oorlog, die van 1485 tot 1488 duurde. Uiteindelijk verloren Lodewijk en zijn bondgenoten deze oorlog.
Tijdens de Bourgondische Successieoorlog sloot Frans II in maart 1486 een bondgenootschap met Maximiliaan van Habsburg, waardoor hij de Fransen de rug toekeerde. Na zijn nederlaag bij de Slag bij Saint-Aubin op 27 juli 1488 kwam dit bondgenoot ten einde en verloor Bretagne voorgoed haar onafhankelijkheid. In het Verdrag van Sablé van 20 augustus 1488 moest de Bretoense hertog alle verbintenissen met vijanden van Frankrijk beëindigen en moest hij beloven zijn erfgename Anna niet uit te huwelijken zonder toestemming van de Franse koning. Twee weken later, op 9 september 1488, overleed Frans op 53-jarige leeftijd.
De graftombe van Frans II in de Kathedraal van Nantes
Huwelijken en nakomelingen
In november 1455 huwde hij in Vannes met zijn nicht Margaretha van Bretagne (1443-1469), dochter van hertog Frans I van Bretagne. Ze kregen een zoon:
Frans (1463), graaf van Montfort
Op 27 juni 1471 huwde Frans II in Clisson met zijn tweede echtgenote Margaretha van Foix (1458-1486), dochter van graaf Gaston IV van Foix. Ze kregen twee dochters:
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
.png){kind=small}