|
Пембролизумаб
Пембролизумаб (англ. pembrolizumab) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей, ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело. Разработан компанией Мерк (MSD). Ранние названия: ламбролизумаб (англ. lambrolizumab), MK-3475, SCH-900475[1].. ОписаниеПембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа[2]. Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого[2]. Среди противоопухолевых препаратов это первый, разрешённый FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов[3] По рекомендации FDA пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR)[4]. Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии[3]. Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки, рак прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи, рак печени, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы, урогенитальный рак, рак пищевода, карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина, твердые опухоли[1]. Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз[5] В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака[1]. В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным[6]. Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека[1]. В испытаниях первой фазы, в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение[7]. Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы[8]. Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1[9]. В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей[10]. Фармакологические свойстваМеханизм действияПембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2[2]. PD1 является рецептором программируемой смерти (апоптоза) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет[3]. ФармакодинамикаПосле лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным[2]. ФармакокинетикаПрепарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата[2]. Применение Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого[2], рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов[4]. Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины)[3]. Препарат предназначен для внутривенного введения, 30−минутные инфузии производятся один раз в 3 недели[3] в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента[11].
В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов[2]. Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении[8]. Список возможных побочных эффектов
Лёгкие побочные действия[3]:
Гипотиреоз и гипертиреоз 1 и 2 степени тяжести[8].
ИсторияРазработку пембролизумаба начали сотрудники американской компании Organon в 2006 году, годом позже компания была приобретена Schering-Plough, которая была поглощена MSD два года спустя[15]. Процесс разработки был окончен в 2010, годом позже начались клинические испытания первой фазы. Пембролизумаб получил статус «прорывной терапии» от FDA в 2013 году, что позволило ускорить процесс регистрации, благодаря чему препарат получил одобрение для терапии меланомы уже в следующем году[16]. Таким образом Пембролизумаб стал первым одобренным ингибитором PD-1/PD-L1 в США и вторым в мире, так как несколько месяцев ранее в Японии был зарегистрирован препарат ниволумаб, разработанный американской компанией Bristol Myers Squibb[17]. В 2015 году препарат был одобрен для терапии немелкоклеточного рака легких, а в 2016 для плоскоклеточного рака головы и шеи. В дальнейшем пембролизумаб был одобрен FDA для применения по 40 показаниям, по состоянию на 2024 год[18]. В 2015 году пембролизумаб одобрен Европйским медицинским агентством для лечения меланомы[11]. В России препарат зарегистрирован в 2016 году[19] с торговым названием Китруда[2], с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ[13]. Продажи оригинального пембролизумаба достигли 25 млрд долларов США в 2023 году, что сделало его самым продаваемым онкологическим препаратом в мире на тот момент в денежном выражении[20]. См. такжеПримечания
Литература
Документы
Ссылки
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
