La 16ème étape relie Saint-Paul-Trois-Châteaux (Drôme) à Gap (Hautes-Alpes). Les 75 premiers kilomètres de l'étape sont en faux-plat montant, s'ensuit 15 kilomètres avec une déclivité quelque peu plus forte. Les coureurs franchissent le Col de la Saulce (précédé du col de Palluel), non classé pour le grand prix de la montagne. Après plus de 10 kilomètres de descente, les coureurs repartent sur un long faux-plat montant, où se trouve le sprint intermédiaire de Veynes (Hautes-Alpes). Le final de l'étape correspond à une boucle de 54 kilomètres autour de Gap avec le col de Manse (montée de deuxième catégorie (9,5 km à 5,2 %), situé à 1 269 mètres d'altitude) en point d'orgue. L'arrivée prend place sur la longue ligne droite du boulevard Émile Didier.
Déroulement de la course
En raison d'un fort vent de 3/4 dos, le début d'étape est rapide : 51,5 km sont parcourus dans la première heure, 75 km en 1 h 30. Aucune échappée ne parvient à se former avant le km 75. La première échappée au km 75 est constituée de 10 coureurs avec entre autres Nicolas Roche, Jérémy Roy et Arnold Jeannesson. Du fait de la présence de ce dernier, rival de Rigoberto Urán pour le classement du meilleur jeune, l'équipe Sky empêche cette échappée de prendre de l'avance.
Dans la montée du Col de Manse, Mikhail Ignatiev essaie de partir en solitaire sans succès. Dans le peloton, Alberto Contador attaque à trois reprises, ce qui scinde le peloton en plusieurs groupes. Ryder Hesjedal passe en tête au sommet, avec 15 secondes d'avance sur le duo norvégien. Alberto Contador franchit le col près de cinq minutes après le Canadien avec Cadel Evans et Samuel Sánchez, qui passent 20 secondes devant le groupe Maillot Jaune. La descente est marquée par la chute du Français Arnold Jeannesson. À l'arrivée, un groupe de trois coureurs se présente: Edvald Boasson Hagen, Ryder Hesjedal et Thor Hushovd. Ce dernier remporte le sprint face à Boasson Hagen, avec l'aide de son coéquipier Hesjedal, qui lève les bras fier du travail accompli. À l'arrière, Contador, Evans et Sánchez devancent le groupe Maillot Jaune de 18 secondes et Andy Schleck d'une minute et six secondes. Aucun changement de Maillot distinctif au sein du peloton.