Il est nommé instructeur de mathématiques à l'université de Californie à Berkeley en 1900 et épouse Clara Eunice Mitchell le 12 juillet 1900 à Decatur. Il est promu professeur à Berkeley en 1918 et y enseigne jusqu'à sa retraite en 1937.
Lehmer publie des tables de nombres premiers et de décomposition en produit de facteurs premiers, atteignant 10 017 000 en 1909[2]. Il développe une variété de dispositifs de factorisation et de calcul mécaniques et électromécaniques, tels que le crible de Lehmer(en), un dispositif mécanique qui met en œuvre le concept de crible utilisé en théorie des nombres, construit avec son fils Derrick Lehmer.
Lehmer a également écrit des poèmes, des chansons, deux opéras et une pièce de théâtre non publiée, mettant en scène Edward Kelly et John Dee.
↑Lehmer, D. N., « A Theorem in the Theory of Numbers », communication lue devant la section de San Francisco de l'American Mathematical Society, le 19 décembre 1903.
↑Lehmer, D. N., « Factor table for the first ten millions containing the smallest factor of every number not divisible by 2, 3, 5, or 7 between the limits 0 and 10017000 », Carnegie institution of Washington. Publication n° 105, 1909.