Fils de Nick Begich, ancien représentant de l'État à la Chambre fédérale, frère de Nick Begich, Jr, écologiste et essayiste, et petit-fils d'émigrants croates, Mark Begich entre en politique à l'âge de 26 ans en intégrant le Conseil municipal d'Anchorage en 1988. Il devient maire de la ville en 2003 à sa troisième tentative en battant le maire républicain sortant. Il est le premier démocrate à occuper le poste depuis Tony Knowles en 1987. Réélu en 2006, il demeure en poste jusqu'à son entrée au Sénat des États-Unis.
En , il est candidat au Sénat américain contre le sénateur sortant Ted Stevens, impliqué dans une affaire de corruption et candidat à un septième mandat. D'abord donné perdant de justesse, c'est après recomptage et prise en compte des votes par correspondance que Begich s'impose avec 3 724 voix d'avance et 47,7 % des suffrages contre le sénateur sortant qui totalise 46,6 %. Il devient alors le premier sénateur démocrate d'Alaska depuis Mike Gravel en 1981.
Candidat à un second mandat lors des élections sénatoriales de novembre 2014, il est battu par son adversaire républicain, Dan Sullivan, qui obtient 47,96 % des voix contre 45,83 % pour Begich.
