PAI-1

SERPINE1
	PAI-1 en complexe avec le domaine SMB de la vitronectine. Extrait du PDB 1OC0.
Structures disponibles
PDB	Recherche d'orthologue: PDBe RCSB
Identifiants PDB
	1A7C, 1B3K, 1C5G, 1DB2, 1DVM, 1DVN, 1LJ5, 1OC0, 3CVM, 3EOX, 3PB1, 3Q02, 3Q03, 3R4L, 3UT3, 4AQH, 4G8O, 4G8R, 4IC0, 9PAI, 5BRR,%%s1C5G
Identifiants
Aliases	SERPINE1
IDs externes	OMIM: 173360 MGI: 97608 HomoloGene: 68070 GeneCards: SERPINE1
Position du gène (Homme)
Chr.	Chromosome 7 humain
Fin	101,139,247 bp
Position du gène (Souris)
Chr.	Chromosome 5 (souris)
Fin	137,101,122 bp
Expression génétique
	Fortement exprimé dans
	veine cave; ; stromal cell of endometrium; ; Caduque basale; ; Veine saphène; ; aorte ascendante; ; vésicule biliaire; ; Descending thoracic aorta; ; péricarde; ; Tibial arteries; ; artère coronaire droite;
	Fortement exprimé dans
	endothelial cell of lymphatic vessel; ; stroma of bone marrow; ; Caduque basale; ; tunica media of zone of aorta; ; gastrula; ; aorte ascendante; ; calvaria; ; valve aortique; ; muscle de la cuisse; ; subcutaneous adipose tissue;
	Plus de données d'expression de référence
	; ;
	Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology
Fonction moléculaire	peptidase inhibitor activity; liaison de protéase; liaison protéique; signaling receptor binding; serine-type endopeptidase inhibitor activity;
Composant cellulaire	matrice extracellulaire; membrane plasmique; exosome; platelet alpha granule lumen; région extracellulaire; milieu extracellulaire; collagen-containing extracellular matrix;
Processus biologique	negative regulation of endothelial cell apoptotic process; positive regulation of receptor-mediated endocytosis; negative regulation of peptidase activity; negative regulation of fibrinolysis; positive regulation of inflammatory response; negative regulation of plasminogen activation; fibrinolyse; negative regulation of smooth muscle cell-matrix adhesion; negative regulation of blood coagulation; negative regulation of vascular wound healing; regulation of signaling receptor activity; negative regulation of smooth muscle cell migration; positive regulation of monocyte chemotaxis; platelet degranulation; extracellular matrix organization; positive regulation of angiogenesis; negative regulation of cell migration; positive regulation of blood coagulation; defense response to Gram-negative bacterium; negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; rythme circadien; angiogenèse; positive regulation of interleukin-8 production; negative regulation of wound healing; cellular response to lipopolysaccharide; negative regulation of cell adhesion mediated by integrin; negative regulation of endopeptidase activity; positive regulation of transcription by RNA polymerase II; positive regulation of leukotriene production involved in inflammatory response; replicative senescence; dentinogenèse; positive regulation of odontoblast differentiation;
	Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues
	5054
	18787
	ENSG00000106366
	ENSMUSG00000037411
	P05121
	P22777
	NM_001165413; NM_000602
	NM_008871
	NP_000593; NP_000593.1
	NP_032897
	Wikidata
Voir/Editer Humain	Voir/Editer Souris

L'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 aussi appelé PAI-1 pour plasminogen activator inhibitor-1 est le principal inhibiteur du tPA et de l'urokinase (uPA), les activateurs du plasminogène et par conséquent la fibrinolyse. C'est une protéine inhibitrice des protéases à sérine (serpine).

L'autre PAI, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 2 (PAI-2) (en) est sécrété par le placenta et est présent en concentration non négligeable uniquement lors de la grossesse. De plus, la protéase nexine agit comme un inhibiteur du tPA et de l'urokinase. PAI-1 reste cependant le principal inhibiteur de l'activateur du plasminogène.

Génétique

Le gène du plasminogen activator inhibitor-1 est SERPINE1. Il est localisé sur le chromosome 7 humain (7q21.3-q22). Il existe un polymorphisme connu sous le nom de 4G/5G dans la région promotrice. L'allèle 5G est alors légèrement moins transcrite que la 4G, avec une augmentation du risque thrombo-embolique^[5].

Fonction

PAI-1 est principalement produit par l'endothélium mais il est aussi sécrété par d'autres tissus tel que le tissu adipeux ou contenu dans les plaquettes sanguines où elle est relarguée en cas d'activation plaquettaire^[6].

PAI-1 inhibe les protéases à sérine tPA et l'urokinase/uPA et par conséquent il est un inhibiteur de la fibrinolyse, le mécanisme physiologique de lyse de caillots sanguins. Il se fixe sur la vibronectine, cette dernière stabilisant la forme active du PAI-1^[7].

Il favorise la formation d'une fibrose dans différents organes, sauf au niveau du cœur où il semble avoir un effet protecteur contre cette dernière^[8], par le biais d'une inhibition de la voie du TGF béta^[9].

La fibrinolyse simplifiée. La flèche bleue indique une stimulation, la rouge une inhibition.

Rôle en pathologie

Les défiances congénitales en PAI-1 ont été rapportées ; la fibrinolyse n'étant pas inhibée, cela entraine une diathèse hémorragique.

PAI-1 est présent en quantité plus importante dans diverses pathologies comme dans un certain nombre de cancers ou dans l'obésité. Dans le cancer du sein, des taux élevés de PAI-1 sont associés à risque élevé de récidive. Avec l'urokinase (uPA), PAI-1 est utilisé comme biomarqueur pronostique dans un test uPA/PAI-1 utilisé en clinique. Chez les patients présentant des taux de PAI-1 plus élevés, la fréquence des thromboses augmente^[10].

En cas d'inflammation, lorsque de la fibrine est déposée dans le tissu, PAI-1 semble jouer un rôle important dans la progression vers une fibrose (formation pathologique de tissu conjonctif).

L'angiotensine II augmente la synthèse de PAI-1, ainsi elle accélère le développement de l'athérosclérose.

Pharmacologie

La tiplaxtinine (PAI-039) est une petite molécule inhibitrice, qui a été étudiée pour une utilisation dans l'atténuation de remodelage des vaisseaux sanguins, causé par une hypertension artérielle et l'activation du système rénine-angiotensine^[11].

Références

↑ ^{a b et c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000106366 - Ensembl, May 2017
↑ ^{a b et c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000037411 - Ensembl, May 2017
↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
↑ Zhang Q, Jin Y, Li X, Peng X, Peng N, Song J, Xu M, Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphisms and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis and systematic review, VASA Zeitschrift fur Gefasskrankheiten, 2020;49:141–146
↑ Singh S, Kumar P, Padwad YS, Jaffer FA, Reed GL, Targeting fibrinolytic inhibition for venous thromboembolism treatment: Overview of an emerging therapeutic approach, Circulation, 2024;150!884-898
↑ Eitzman DT, Westrick RJ, Nabel EG, Ginsburg D. Plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin promote vascular thrombosis in mice, Blood, 2000;95:577–580
↑ Flevaris P, Vaughan D, The role of plasminogen activator inhibitor type-1 in fibrosis, Semin Thromb Hemost, 2017;43:169–177.
↑ Flevaris P, Khan SS, Eren M et al. Plasminogen Activator Inhibitor Type I controls cardiomyocyte Transforming Growth Factor-β and cardiac fibrosis, Circulation, 2017;136:664-679.
↑ Frischmuth T, Hindberg K, Aukrust P, Ueland T, Braekkan SK, Hansen JB, Morelli VM. Elevated plasma levels of plasminogen activator inhibitor-1 are associated with risk of future incident venous thromboembolism, J Thromb Haemost, 2022;20:1618–1626
↑ Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL. Tiplaxtinin, a novel, orally efficacious inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1: design, synthesis, and preclinical characterization. J Med Chem 2004;47:3491-4. PMID 15214776.

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Plasminogen activator inhibitor-1 » (voir la liste des auteurs).

Bibliographie

(en) Mimuro J, « [Type 1 plasminogen activator inhibitor: its role in biological reactions] », Rinsho Ketsueki, vol. 32, n^o 5,‎ 1991, p. 487–9 (PMID 1870265)
(en) Binder BR, Christ G, Gruber F, et al., « Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles », News Physiol. Sci., vol. 17,‎ 2002, p. 56–61 (PMID 11909993)
(en) Eddy AA, « Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney », Am. J. Physiol. Renal Physiol., vol. 283, n^o 2,‎ 2002, F209–20 (PMID 12110504, DOI 10.1152/ajprenal.00032.2002)
(en) Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, et al., « Interaction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) with vitronectin (Vn): mapping the binding sites on PAI-1 and Vn », Biol. Chem., vol. 383, n^os 7-8,‎ 2003, p. 1143–9 (PMID 12437099)
(en) Gils A, Declerck PJ, « The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-I in cardiovascular diseases and the development of potential PAI-I inhibitors », Thromb. Haemost., vol. 91, n^o 3,‎ 2004, p. 425–37 (PMID 14983217, DOI 10.1160/TH03-12-0764)
(en) Durand MK, Bødker JS, Christensen A, et al., « Plasminogen activator inhibitor-I and tumour growth, invasion, and metastasis », Thromb. Haemost., vol. 91, n^o 3,‎ 2004, p. 438–49 (PMID 14983218, DOI 10.1160/TH03-12-0784)
(en) Harbeck N, Kates RE, Gauger K, et al., « Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor PAI-I: novel tumor-derived factors with a high prognostic and predictive impact in breast cancer », Thromb. Haemost., vol. 91, n^o 3,‎ 2004, p. 450–6 (PMID 14983219, DOI 10.1160/TH03-12-0798)
(en) Hertig A, Rondeau E, « Plasminogen activator inhibitor type 1: the two faces of the same coin », Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., vol. 13, n^o 1,‎ 2004, p. 39–44 (PMID 15090858)
(en) Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C, « Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk », Thromb. Haemost., vol. 91, n^o 5,‎ 2004, p. 861–72 (PMID 15116245, DOI 10.1267/THRO04050861)
(en) Lijnen HR, « Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1 », J. Thromb. Haemost., vol. 3, n^o 1,‎ 2005, p. 35–45 (PMID 15634264, DOI 10.1111/j.1538-7836.2004.00827.x)
(en) De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE, « Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease », Curr. Opin. Pharmacol., vol. 5, n^o 2,‎ 2005, p. 149–54 (PMID 15780823, DOI 10.1016/j.coph.2005.01.007)
(en) Dellas C, Loskutoff DJ, « Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease », Thromb. Haemost., vol. 93, n^o 4,‎ 2005, p. 631–40 (PMID 15841306, DOI 10.1267/THRO05040631)
(en) Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J, « [Role of PAI-1 in gynaecological malignancies] », Zentralblatt für Gynäkologie, vol. 127, n^o 3,‎ 2005, p. 125–31 (PMID 15915389, DOI 10.1055/s-2005-836407)
(en) Vaughan DE, « PAI-1 and atherothrombosis », J. Thromb. Haemost., vol. 3, n^o 8,‎ 2005, p. 1879–83 (PMID 16102055, DOI 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x)
(en) Hermans PW, Hazelzet JA, « Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and sepsis », Clin. Infect. Dis., vol. 41 Suppl 7,‎ 2007, S453–8 (PMID 16237647, DOI 10.1086/431996)
(en) Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I, « Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance », Curr. Opin. Lipidol., vol. 18, n^o 3,‎ 2007, p. 240–5 (PMID 17495595, DOI 10.1097/MOL.0b013e32814e6d29)

[refGRCh38Ensembl-1] {a b et c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000106366 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] {a b et c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000037411 - Ensembl, May 2017

[3] « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine

[4] « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine

[5] Zhang Q, Jin Y, Li X, Peng X, Peng N, Song J, Xu M, Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphisms and risk of venous thromboembolism: a meta-analysis and systematic review, VASA Zeitschrift fur Gefasskrankheiten, 2020;49:141–146

[Singh_2024-6] Singh S, Kumar P, Padwad YS, Jaffer FA, Reed GL, Targeting fibrinolytic inhibition for venous thromboembolism treatment: Overview of an emerging therapeutic approach, Circulation, 2024;150!884-898

[7] Eitzman DT, Westrick RJ, Nabel EG, Ginsburg D. Plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin promote vascular thrombosis in mice, Blood, 2000;95:577–580

[8] Flevaris P, Vaughan D, The role of plasminogen activator inhibitor type-1 in fibrosis, Semin Thromb Hemost, 2017;43:169–177.

[9] Flevaris P, Khan SS, Eren M et al. Plasminogen Activator Inhibitor Type I controls cardiomyocyte Transforming Growth Factor-β and cardiac fibrosis, Circulation, 2017;136:664-679.

[10] Frischmuth T, Hindberg K, Aukrust P, Ueland T, Braekkan SK, Hansen JB, Morelli VM. Elevated plasma levels of plasminogen activator inhibitor-1 are associated with risk of future incident venous thromboembolism, J Thromb Haemost, 2022;20:1618–1626

[11] Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL. Tiplaxtinin, a novel, orally efficacious inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1: design, synthesis, and preclinical characterization. J Med Chem 2004;47:3491-4. PMID 15214776.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]