La route 143 débute à la frontière américaine à Stanstead et se dirige vers Sherbrooke, où elle commence à longer la rivière Saint-François. Elle traverse les villes de Windsor et de Richmond, où elle enjambe la rivière Saint-François sur le pont Frédérick-Coburn. Elle effectue, immédiatement, un virage à droite pour longer le côté ouest de la rivière Saint-François, avant de s'en éloigner légèrement à Ulverton. Par contre, elle reste parallèle à celle-ci jusqu'à son extrémité nord. Elle traverse le centre-ville de Drummondville sous l'appellation « Boulevard Saint-Joseph ». Toujours à Drummondville, elle emprunte l'A-20 pour 2 kilomètres. Par la suite, elle continue son chemin vers le nord et se termine sur la route 132 à Saint-François-du-Lac.
Elle est parallèle à l'A-55 entre la frontière américaine et Drummondville. De Drummondville à son extrémité nord, elle est parallèle à la route 122 à environ 10 kilomètres à l'est de celle-ci.
Frontière internationale
À son extrémité sud, à Stanstead, la route 143 relie le Québec à l'État du Vermont, aux États-Unis. Au sud de la frontière, la route 143 poursuit son chemin sous le nom de US 5. La route entre au Vermont par le village de Derby Line, dans le comté d'Orleans. Le poste frontalier est ouvert à l'année, 24/7, et ne compte qu'une seule voie d'entrée.
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