Родился в Росвилле близ Мемфиса (штат Теннесси) в семье фермеров. В подростковом возрасте потерял родителей. Начал играть на гитаре в возрасте 14 лет на танцах в городе. В 1926 году переехал в Мемфис, где работал в ряде мест и играл на улице. В 1940 или 1941 году окончательно обосновался в Комо (Миссисипи), около 40 миль к югу от Мемфиса, но, ведя фермерское хозяйство, продолжал играть на танцах и пикниках. Сначала играл на слайд-гитаре карманным ножом, затем перешёл на слайд из рёберных костей коровы, в конце концов выбрал стеклянный слайд за его четкое звучание, который надевал на безымянный палец[1].
Хотя обычно Макдауэлла причисляют к исполнителям дельта-блюза, он считается одним из первых блюзменов к северу от Миссисипи, достигшим широкого признания за свою деятельность. Наряду с другими представителями «горного» кантри-блюза Северной Миссисипи — Джуниором Кримбо и Р. Л. Бёрнсайдом, записывался на студии Fat Possum record в Оксфорде (Миссисипи)[2]. Горный кантри-блюз близок по структуре и звучанию к африканским корням, для него характерно избегание смены аккордов для гипнотического эффекта гудения (drone).
В 1950-х годах интерес к блюзу и фолк-музыке в США возрос, и к творчеству музыканта было привлечено внимание широкой общественности после записей 1959 года при поддержке Алана Ломакса и британской фолк-певицы Ширли Коллинз[3]. Макдауэлл стал популярен и часто выступал на фестивалях и в клубах[4]. Продолжая играть блюз в стиле «Северной Миссисипи» на протяжении десятилетий, иногда использовал электрическую гитару вместо акустической. Хотя особо подчёркивал: «Я не играю рок-н-ролл», сотрудничал с большим количеством молодых рок-музыкантов: давал частные уроки слайд-гитары Бонни Рэйтт[4] и, как сообщается, был польщён, услышав довольно схожую с оригиналом версию его песни «You Gotta Move» на альбоме «Sticky Fingers» (1971) группы The Rolling Stones[5]. В 1965 году совершил поездку по Европе в рамках Фестиваля американского фолк-блюза[англ.] вместе с Биг Мама Торнтон, Джоном Ли Хукером, Бадди Гаем, Рузвельтом Сайксом и другими[6].
«I Do Not Play No Rock ‘N’ Roll» (1969) стал первым альбомом, в котором Фред в большей степени использует электрогитару. Отличительной чертой были части интервью, в котором он рассматривал происхождение блюза и природу любви. Материал также состоит из широко известных блюзовых стандартов из репертуара Биг Джо Вильямса, Санни Бой Уильямсона, легендарного Ледбелли и других. Особенно выделяется песня чикагского пианиста Санниленда Слима (из группы Мадди Уотерса) «61 Highway (the Loneliest Road That I Know)», которая сама стала стандартом именно благодаря исполнению Макдауэлла (даже на некоторых пластинках автора часто указывали как — Fred McDowell)[7]. Основная концепция альбома выражена в названии и состоит в стремлении к «чистоте» блюза, что было важно в 1969 году — году Вудстока, когда рок стал главным течением в американской музыке[7].
Заключительный альбом[8], «Live in New York», является записью концерта, который прошёл в ноябре 1971 года в The Gaslight Cafe, в Гринвич-Виллидж.
Умер от рака в 1972 году в возрасте 68 лет. 6 августа 1993 года на его могиле был установлен памятник. Включён в Зал славы блюза (1991).