Le Bureau centrale de dépisteur de la Ligue nationale de hockey couvrant très peu à cette époque les universités américaine, Puppa passa inaperçu auprès des recruteurs de la ligue et n'aurait peut-être jamais été découvert par ces derniers sans l'aide du cousin de son père, l'ancien joueur Ralph Backstrom. Ce dernier ayant conservé des liens proche avec un de ses anciens entraîneur, Scotty Bowman, l'appela au cours de la saison 1984-85, alors que Bowman était directeur-général des Sabres de Buffalo, pour le renseigner sur un jeune gardien.
Au cours de la conversation qui suivit, Ralph Backstrom, qui était alors entraîneur-chef des Pioneers de l'université de Denver, expliqua à Bowman son désappointement de ne pas avoir Puppa en ses rangs car il le croyait très doué. Ceci éveilla la curiosité du directeur général et il assigna en secret des recruteurs sur ce jeune. Impressionné du rendement du jeune gardien, c'est au quatrième tour du repêchage de 1983, que Bowman et les Sabres réclamèrent cet inconnu.
Puppa devient joueur professionnel dès la saison suivante et lors de son premier match dans la LNH, le , il obtient sa première victoire par un blanchissage de 2 à 0.
Les Sabres ayant comme gardien numéro un Tom Barrasso, Daren Puppa doit patienter durant ses trois premières saisons professionnel, qu'il partage entre Buffalo et leur club affilié dans la Ligue américaine de hockey, les Americans de Rochester, avant d'obtenir un poste définitif au sein du grand club. Il s'impose dès lors comme étant un gardien de premier plan, accumulant 33 victoires et étant un des finalistes pour l'obtention du trophée Vézina en 1990.
Il devient alors le gardien numéro un du club, poste qu'il conserve durant trois saisons, aidant au passage ces derniers à atteindre les séries éliminatoires pour la première fois de leur histoire en 1996.
Les blessures ont par la suite raison de lui ; incapable de tenir une saison complète sans visiter l'infirmerie, Daren Puppa annonce au cours de la saison 1999-2000 son retrait de la compétition[1].
