ADAM10 (CD156c; англ.ADisintegrin And Metalloproteinase domain 10; КФ: 3.4.24.81) — ферментметаллопротеаза, относящийся к семейству металлопротеаз ADAM. Играет важную роль в развитии, воспалении, нейропротекции и онкологических заболеваниях. По ферментативной специфичности близка к другой металлопротеазе ADAM17.
С помощью метода кристаллографического анализа дифракции рентгеновских лучей была изучена структура одного домена ADAM10. Богатый цистеином домен играет важную роль в регуляции активности протеаз in vivo. Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эта область, отличная от активного центра, может быть ответственна за субстратную специфичность фермента. Предполагается, что этот домен связывается с определенными областями субстрата и фермента, позволяя происходить гидролизу пептидных связей в четко определенных участках субстрата[5].
Предлагаемый активный центр ADAM10 идентичен ферментам в семействе металлопротеиновых белков змеиного яда. Структурный анализ ADAM17 показал, что он имеет ту же последовательность аминокислот активного центра, что и ADAM10, и это позволяет предположить, что три гистидина в этой последовательности связывают атом Zn2+, а глутамат является каталитически активным участком[6].
Функции
ADAM10 представляет собой металлопротеазу с относительно низкой специфичностью, локализованную на поверхности клеток и способную расщеплять широкий спектр белков. В нейронах ADAM10 является наиболее важным ферментом для протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида. ADAM10 вместе с ADAM17 расщепляет эктодомен триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках — TREM2, с образованием растворимого sTREM2, который был предложен в качестве биомаркера при нейродегенеративных заболеваниях. ADAM10 принадлежит к подсемейству металлопротеаз A, самому древнему подсемейству белков ADAM, которое является общим для всех основных групп животных, хоанофлагеллят, грибов и зелёных водорослей из класса Mamiellophyceae.
ADAM10 играет ключевую роль в регуляции молекулярных механизмов, ответственных за формирование, созревание и стабилизацию дендритных шипов, а также в молекулярной организации глутаматергических синапсов. Следовательно, изменение активности ADAM10 строго коррелирует с возникновением различных типов синаптопатий, начиная от нарушений развития нервной системы, то есть расстройств типа аутизма, и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями, типа болезни Альцгеймера[9].
Рак молочной железы
В сочетании с низкими дозами герцептина — противоопухолевыми антителами — селективные ингибиторы ADAM10 снижают пролиферацию в клеточных линиях со повышенной экспрессией HER2, в то время как ингибиторы, которые не ингибируют ADAM10, не действуют. Эти результаты согласуются с тем, что ADAM10 является основным фактором контроля HER2, ингибирование которого может обеспечить новый терапевтический подход к лечению рака молочной железы и других видов рака с активной передачей сигналов HER2. Повышенное количество продукта гена ADAM10 в нейронных синапсах в сочетании с белком AP2 было отмечено в нейронах гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера[10].
↑Lee S.B., Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky M.S., Keller S., Altevogt P., Oh S.T., Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 is upregulated in melanoma metastasis compared with primary melanoma (англ.) // Journal of Investigative Dermatology[англ.] : journal. — 2010. — March (vol. 130, no. 3). — P. 763—773. — doi:10.1038/jid.2009.335. — PMID19865098.
↑Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milkova L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman J.P., Simon J.C. ADAM10 is the constitutive functional sheddase of CD44 in human melanoma cells (англ.) // Journal of Investigative Dermatology[англ.] : journal. — 2009. — June (vol. 129, no. 6). — P. 1471—1482. — doi:10.1038/jid.2008.323. — PMID18971959.
↑Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (November 2017). "ADAM10 as a therapeutic target for brain diseases: from developmental disorders to Alzheimer's disease". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 21 (11): 1017–1026. doi:10.1080/14728222.2017.1386176. PMID28960088. S2CID46800368.
Crawford H.C., Dempsey P.J., Brown G., Adam L., Moss M.L. ADAM10 as a therapeutic target for cancer and inflammation (англ.) // Current Pharmaceutical Design[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 15, no. 20. — P. 2288—2299. — PMID19601831.
Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Part-time alpha-secretases: the functional biology of ADAM 9, 10 and 17 (англ.) // Current Alzheimer Research[англ.] : journal. — 2008. — April (vol. 5, no. 2). — P. 187—201. — PMID18393804.
