Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4[1], также CTLA4, или CTLA-4 (англ.cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152) — мембранный белок, клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию. CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах, в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака[2]. CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Продукт гена человека CTLA4[3] или гена мыши Ctla4[4].
CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7[5]. В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4[6]. В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов[7][8].
Функции
CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов, который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты. CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках. CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью, чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты[9][10][11][7], в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал[12][13]. CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4.
Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала[14]. В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28[15].
CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматический участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембраносвязанная форма белка функционирует как димер, связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутриклеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28: он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой, фосфатазой 2 (PP2A) и PTPN11, а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3.
↑Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology. 18 (12): e731 –e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID29208439.
↑Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (December 1988). "Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains". European Journal of Immunology. 18 (12): 1901–5. doi:10.1002/eji.1830181206. PMID3220103.
↑Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4". Nature. 328 (6127): 267–70. Bibcode:1987Natur.328..267B. doi:10.1038/328267a0. PMID3496540.
↑Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (August 1994). "CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation". Immunity. 1 (5): 405–13. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID7882171.
↑Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). "CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones". Nature. 356 (6370): 607–9. Bibcode:1992Natur.356..607H. doi:10.1038/356607a0. PMID1313950.
↑Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (November 1999). "A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells". European Journal of Immunology. 29 (11): 3596–602. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID10556814.
Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease // Signal Transduction Pathways in Autoimmunity. — 2002. — Vol. 5. — P. 113–30. — ISBN 978-3-8055-7308-5. — doi:10.1159/000060550.
